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    当地时间6月7日，美国FDA采用加速审批渠道批准了自2003年来第一个阿兹海默病新药——Aducanumab。这一药物的批准不仅是阿兹海默病治疗历程中近20年来的一个超级重磅，更是引发了FDA药物审批标准的重大争议，以至于美国生物医疗行业媒体STAT在今天的头版连发三条相关报导，而头版头条则是一篇措辞严厉的评论，标题指出FDA此举乃是“改变自身规则，存在巨大风险”。

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    美国著名生物医疗行业媒体STAT今日的头版

    阿兹海默病的为大众所熟悉的非正式称呼为“老年痴呆”，主要临床特征是记忆力减退、思维和推理迟缓以及性格和行为的改变。

    它是一种不可逆的进行性神经系统疾病。即一旦疾病损伤发生，无法返回健康状态，同时，它还会不断进展。随着病情发展，患者会出现更多更严重的症状以及并发症，包括各种情绪障碍和精神病性症状——如焦虑、抑郁、被害妄想症甚至身体基本感知能力的消退等——不仅对患者身体和精神是巨大的负担，对于负责照顾患者的家庭和社会也是难题。

    2020年12月发布于的一项统计学研究显示，我国老年人当中痴呆患者约1507万人，其中阿兹海默病患者983万人。世界范围内，约有4000万60岁以上的老年人患有阿兹海默病，且发病人数在不断增加，每20年翻一倍。

    这样一个有着庞大患者人群和迫切需求的疾病，有效药物却相当匮乏。而更让人深思的是，近些年来上市的药物，比如现在的Aducanumab，以及前两年的国产抗阿兹海默病原研新药GV-971，都充满了争议，这到底是为什么？

    近20年没有新药，为什么？

    抗阿兹海默病药物难开发的一个根本原因在于，阿兹海默病的致病机制，至今仍然未能确定。目前，阿兹海默病有多种假说机制，而大量临床研究也主要依赖于不同的假说去寻找治疗或者缓解疾病的方案。

    2019年Nature旗下期刊SignalTransductionandTargetedTherapy发表的一篇回顾性综述中，给出了一张统计图，分析显示，截至2019年，2173项关于阿兹海默病的临床研究，分别依赖的假说超过10种……

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    临床试验与阿兹海默病各种假说的关系示意图

    从这幅图中可以看到，在阿兹海默病临床试验领域，流行的主要观点有：β淀粉样蛋白假说、神经递质假说、Tau蛋白假说、线粒体级联假说和相关假说、神经血管假说、运动假说以及炎症假说等。

    约70%的临床试验投入到了前四项假说当中，即便只把范围限定在主要假说当中，阿兹海默病在过去近20年，不论基础还是临床，往往出现根据不同假说做出的成果与其他假说相抵触，因而研究互相矛盾引发争论的情况。

    同时，由于没有一种假说能完美解释阿兹海默病的整体病情，依赖单一假说路径的治疗方法往往疗效不显著，且很难抑制病情的进展，这就使得新的治疗药物和治疗方案难以通过有效试验终点和专家评审。

    Aducanumab到底是个什么药？

    本次获得FDA批准的由渤健生产的Aducanumab，其依赖的假说为β淀粉样蛋白假说。

    这一假说认为，β淀粉样蛋白作为一种代谢产物，在健康人的大脑中会被正常的代谢流程清除，而病理观察发现，阿兹海默病患者脑内的β淀粉样蛋白无法被正常清除，会形成淀粉样斑块，这一理论假说认为，这种无法正常被代谢掉的β淀粉样蛋白的堆积和斑块的形成，最终将导致神经细胞死亡，造成疾病。

    仅从这一假说理论我们可以发现，即便采纳“β淀粉样蛋白是造成阿兹海默病的主要原因”这一说法，要从根本上解决问题，实际上需要将患者的脑代谢恢复正常，使患者能正常的清除β淀粉样蛋白。

    Aducanumab这款单抗从机理上以β-淀粉样蛋白为靶点，选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除患者脑中的β-淀粉样蛋白堆积。

    这个机理听上去相当的有戏，而Biogen也宣称，Aducanumab是唯一一款可以抑制病情发展而不仅仅是改善症状的药物。也就是说，Biogen认为，过去获批的几款药物，无一例外只有改善症状的作用，即便服药，病人的病情也会继续进展，只有Aducanumab做到了让病人的病情“悬崖勒马”，不再进展。

    Aducanumab获批

    为什么会引发争议？

    在没有获批之前，Aducanumab就因为在临床试验中的大起大落而冲上过医药行业舆论的风口浪尖。

    Biogen启动过两组临床试验，分别叫做221AD301Phase3StudyofAducanumabinEarlyAlzheimer‘sDisease和221AD302Phase3StudyofAducanumabinEarlyAlzheimer‘sDisease。

    由于FDA此前允许Biogen跳过临床II期试验，而II期试验可以用来研究最佳的剂量与不良反应平衡，缺乏这个步骤的Biogen在III期试验中出现了需要滴定安全剂量和有效剂量的问题，也导致部分APOE4基因携带患者出现脑出血等不良反应。

    “医学界”曾经在神经科医生患上阿兹海默病，并且将自己的病例拿去发了SCI论文这一报道中介绍过这一情况——当事医生正好参与了Aducanumab的临床试验，并在用药后发生脑出血和其他严重问题，住进了ICU。#8214#29233#21435#23567#35828#32593#8214#119#119#87#46#105#113#117#120#115#46#99#111#109

    不良反应只是其一，引发更大舆论的情况是ENGAGE和EMERGE两项试验的数据结果分析显示，药物无用。

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    5月30日，三名专家联合于JAMA上发表观点性文章，对Aducanumab进行评估，在标题中就使用了Futility一词。这个词在临床上描述的场景是某种治疗、药物和看护对患者没有更多益处。简单来说，ENGAGE和EMERGE这两项试验，一度被宣判为阴性结果，导致Biogen股价下跌三分之一。